De Mercedes-Benz S-Klasse (generatie W221) markeert een sterke comeback van het merk met de ster op het gebied van bouwkwaliteit en betrouwbaarheid, na een zwaar bekritiseerde W220-generatie. Als vlaggenschip bij uitstek introduceert hij geavanceerde technologieën (nachtzicht, adaptieve cruisecontrol Distronic Plus). De facelift van 2009 heeft de kinderziektes van de eerste jaren verholpen en nieuwe, efficiëntere motoren geïntroduceerd. Hoewel deze fiche zich concentreert op de benzinemotoren (die perfect passen bij de status van de auto), worden ook de in Europa zeer populaire dieselversies gedetailleerd beschreven. Algemene betrouwbaarheidsscore: Goed, maar de onderhouds- en reparatiekosten (ophanging, elektronica) blijven die van een zeer hoogwaardige limousine.
De Mercedes S-Klasse W221 is een schitterende auto die het merk zijn glans heeft teruggegeven. De aanschaf ervan vereist echter grote voorzichtigheid. De V6 (S350) en V8 (S500) benzinemodellen van voor 2008 moeten absoluut worden vermeden vanwege het catastrofale defect aan de distributieketting, tenzij de reparatiefactuur (vaak > 5.000 €) wordt meegeleverd. De S 400 Hybrid-versie moet ook worden vermeden. De verstandigste en meest betrouwbare keuze in benzine is een gefacelift model (na 2009) uitgerust met de V8 5.5 (betrouwbaarder gemaakte M273) of de V6 3.5. Houd rekening met een aanzienlijk jaarlijks onderhoudsbudget (1500€ tot 3000€) om de onvermijdelijke kuren van de luchtvering en de elektronica op te vangen.