La Mercedes-Benz Classe S (génération W221) marque un retour en force de la marque à l'étoile en matière de qualité de fabrication et de fiabilité, après une génération W220 très critiquée. Vaisseau amiral par excellence, elle introduit des technologies de pointe (vision nocturne, régulateur adaptatif Distronic Plus, sièges massants dynamiques). Le restylage (Facelift) de 2009 apporte des feux de jour à LED, des boucliers redessinés, et surtout une mise à jour majeure des motorisations et la correction des défauts de jeunesse (notamment sur les V6/V8 essence et la suspension Airmatic). Bien que globalement très robuste, la W221 reste une vitrine technologique dont l'entretien exige un budget conséquent.
La Mercedes Classe S W221 est une excellente berline de luxe, bien mieux née que sa devancière. Pour un achat en diesel, le V6 3.0 CDI (OM642) est le seul choix raisonnable, à condition de vérifier que le joint du refroidisseur d'huile a été remplacé et que la boîte a été vidangée. Fuyez absolument le V8 diesel (S 420/450 CDI) et le 4 cylindres (S 250 CDI) trop fragile. Privilégiez un modèle restylé (post-2009) qui corrige les défauts de jeunesse de l'électronique et des motorisations. Prévoyez une réserve financière de 2000 à 3000 € pour pallier les éventuels caprices de la suspension pneumatique ou des capteurs.