El Mercedes-Benz Clase S (generación W221) marca un fuerte regreso de la marca de la estrella en términos de calidad de fabricación y fiabilidad, tras una generación W220 muy criticada. Buque insignia por excelencia, introduce tecnologías de vanguardia (visión nocturna, control de crucero adaptativo Distronic Plus, asientos con masaje dinámico). El restyling (Facelift) de 2009 aporta luces diurnas LED, parachoques rediseñados y, sobre todo, una importante actualización de las motorizaciones y la corrección de los defectos de juventud (especialmente en los V6/V8 gasolina y la suspensión Airmatic). Aunque en general es muy robusto, el W221 sigue siendo un escaparate tecnológico cuyo mantenimiento exige un presupuesto considerable.
El Mercedes Clase S W221 es una excelente berlina de lujo, mucho mejor nacida que su predecesora. Para una compra en diésel, el V6 3.0 CDI (OM642) es la única opción razonable, a condición de comprobar que la junta del enfriador de aceite ha sido reemplazada y que se ha cambiado el aceite de la caja de cambios. Huya absolutamente del V8 diésel (S 420/450 CDI) y del 4 cilindros (S 250 CDI) demasiado frágil. Priorice un modelo con restyling (post-2009) que corrige los defectos de juventud de la electrónica y de las motorizaciones. Prevea una reserva financiera de 2.000 a 3.000 € para paliar los posibles caprichos de la suspensión neumática o de los sensores.